อาการข้างเคียงชั่วคราว เช่น อาการปวดศีรษะ เหนื่อยล้า และมีไข้ เป็นสัญญาณว่าระบบภูมิคุ้มกันของมุษย์เรากำลังทำงาน ซึ่งเป็นการที่ร่างกายตอบสนองต่อวัคซีนตามปกติ และเป็นเรื่องที่พบเห็นทั่วๆ ไป
นายแพทย์ ปีเตอร์ มาร์คส์ หัวหน้าฝ่ายงานวัคซีนขององค์การอาหารและยาสหรัฐฯ ซึ่งมีอาการเหนื่อยล้าหลังจากที่ฉีดวัคซีนเข็มแรก แนะนำว่า หลังจากที่ฉีดวัคซีนแล้ว ไม่ควรทำกิจกรรมอะไรที่ต้องใช้กำลังมากๆ
เขากล่าวต่อไปว่า ระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์เราจะมีกลไกหลักอยู่สองอย่าง และกลไกแรกจะเริ่มทำงานทันทีที่ร่างกายตรวจพบสิ่งแปลกปลอมที่เข้ามาในร่างกาย โดยเซลล์เม็ดเลือดขาวจะรวมตัวกันอยู่ในบริเวณนั้น ทำให้เกิดการอักเสบจนทำให้เกิดอาการหนาวสั่น ปวดเมื่อย เหนื่อยล้า ตลอดจนผลข้างเคียงอื่น ๆ
ทั้งนี้ ขั้นตอนการตอบสนองอย่างรวดเร็วของระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์เรามักจะลดลงตามอายุ ซึ่งนั่นเป็นเหตุผลหนึ่งที่คนอายุน้อยกว่ารายงานผลข้างเคียงมากกว่าผู้สูงอายุ นอกจากนี้ วัคซีนบางชนิดอาจสามารถกระตุ้นปฏิกิริยาได้มากกว่าชนิดอื่นๆ
แต่ทั้งนี้ทั้งนั้น ทุกคนมีการตอบสนองแตกต่างกัน หากผู้ที่ฉีดวัคซีนไม่มีอาการอะไรเลยในหนึ่งหรือสองวันหลังจากที่ฉีดวัคซีนทั้งสองเข็ม ก็ไม่ได้หมายความว่าวัคซีนไม่ทำงาน
นอกจากนี้แล้ว วัคซีนยังทำให้กลไกที่สองของระบบภูมิคุ้มกันเริ่มทำงาน ซึ่งจะทำให้เกิดการป้องกันไวรัสอย่างแท้จริงด้วยการสร้างแอนติบอดี้ หรือสารภูมิต้านทานโรค
ผลข้างเคียงอีกประการหนึ่งคือ เมื่อระบบภูมิคุ้มกันทำงาน บางครั้งอาจทำให้เกิดอาการบวมในต่อมน้ำเหลืองชั่วคราว เช่น ต่อมน้ำเหลืองบริเวณใต้วงแขน ผู้หญิงควรนัดแพทย์เพื่อทำแมมโมแกรมประจำปีก่อนที่จะฉีดวัคซีนโควิด-19 เพื่อหลีกเลี่ยงไม่ให้เกิดการเข้าใจผิดว่าต่อมน้ำเหลืองที่บวมอยู่นั้นคือก้อนมะเร็ง
อย่างไรก็ตาม ผลข้างเคียงทั้งหมดไม่จำเป็นต้องเกิดขึ้นเสมอไป และหลังจากที่มีการฉีดวัคซีนให้แก่ประชากรหลายร้อยล้านคนทั่วโลก โดยมีการตรวจสอบความปลอดภัยอย่างเข้มงวด พบว่ามีผู้ที่ได้รับผลข้างเคียงที่รุนแรงอยู่ไม่กี่คน
สำหรับผู้ที่ได้รับวัคซีนของ AstraZeneca และ Johnson & Johnson นั้นพบว่ามีผู้ที่มีอาการลิ่มเลือดผิดปกติอยู่ในอัตราส่วนที่เล็กน้อย บางประเทศสั่งจองวัคซีนดังกล่าวไว้สำหรับผู้สูงอายุ ซึ่งหน่วยงานกำกับดูแลกล่าวว่าประโยชน์ของวัคซีนชนิดนี้ยังมีมากกว่าความเสี่ยง
โดยทั่วไปมนุษย์เรามักจะมีอาการแพ้อย่างรุนแรงเป็นครั้งคราว ซึ่งนั่นเป็นสาเหตุที่ต้องนั่งอยู่เฉย ๆ ประมาณ 15 นาทีหลังจากได้รับวัคซีนโควิด-19 ไม่ว่าจะเป็นชนิดไหนก็ตาม เพื่อให้แน่ใจว่าปฏิกิริยาใด ๆ ที่จะเกิดขึ้น จะได้รับการรักษาอย่างทันท่วงที
อย่างไรก็ดี ทางการกำลังพยายามตรวจสอบว่าอาการหัวใจอักเสบชั่วคราวที่อาจเกิดขึ้นกับการติดเชื้อหลายประเภท ซึ่งอาจเป็นผลข้างเคียงที่ไม่พบบ่อยนักหลังจากที่ฉีดวัคซีนชนิด mRNA อย่างไฟเซอร์และโมเดิร์นนา เจ้าหน้าที่สาธารณสุขของสหรัฐฯ ยังบอกไม่ได้ว่ามีความเกี่ยวโยงกันหรือไม่ แต่พวกเขาก็กำลังติดตามศึกษาคนกลุ่มหนึ่ง ซึ่งส่วนใหญ่เป็นวัยรุ่นชายหรือผู้ใหญ่วัยหนุ่มสาว